Тофацитиниб - препоръка за одобрение от ЕС за ревматоиден артрит

Тофацитиниб вече се предлага като лекарството Xeljanz в повече от 45 страни. Досега обаче Pfizer напразно чакаше препоръка за европейско одобрение от Европейската агенция по лекарствата (EMA). Причините за отрицателното гласуване, според EMA, са значителни опасения относно профила на безопасност на тофацитиниб и недостатъчни доказателства за постоянно намаляване на активността на ревматоидното заболяване. Понастоящем разширената база данни за тофацитиниб вече успокои предишните опасения на EMA за безопасността. Съответно тофацитиниб убеди CHMP със своята значителна ефективност и дългосрочна ефективност с благоприятен профил риск-полза.

Тофацитиниб е одобрен в страните на САЩ от 2012 г. и в Швейцария от 2013 г. като монотерапевтично средство и в комбинация с модифициращо заболяването противовъзпалително лекарство (DMARD) след неуспешно лечение с метотрексат за умерен до силно активен ревматоиден артрит.

Тофацитиниб инхибира киназите на Janus

По време на одобрението на САЩ тофацитиниб е първият представител на оралните селективни инхибитори на Janus киназа или JAK инхибитори за лечение на ревматоиден артрит. Janus киназите са ензими, които предават вътреклетъчни цитокинови сигнали от рецепторите на клетъчната мембрана към вътрешността на клетката чрез каскадата JAK-STAT. Оттук и името на семейството на киназите Янус. Янус, римският бог на вратата, също се нарича бог на началото и края или на миналото и бъдещето. Двете му лица са насочени в противоположни посоки - също така и киназите на Янус. Веднага след като цитокинът се свърже с рецептора си извънклетъчно, Janus киназите възприемат този сигнал вътреклетъчно. Активираните тандеми JAK след това фосфорилират сигнален преобразувател (STAT). В крайна сметка STAT протеините активират транскрипцията на гени за провъзпалителни цитокини в клетъчното ядро.

Инхибиране на цитокините при ревматоиден артрит

При заболявания като ревматоиден артрит, медиираната от цитокини трансдукция на сигнала е значително нарушена. Възникват сигнални каскади, които набират и активират прекомерен брой имунни клетки. По този начин възпалителните процеси се поддържат периодично или излишно. След като Janus киназите са инхибирани, предаването на сигнала се забавя. Сигналите от извънклетъчното пространство вече не могат да попаднат във вътрешността на клетката и клетъчното ядро. При ревматоиден артрит, JAK сигналните пътища се използват по-специално от интерферони α и β и интерлевкини 6, 7, 10, 12 и 15. След прием на тофацитиниб, медиираните от цитокини имунни и възпалителни процеси отслабват, ревматичните симптоми намаляват и рискът от дългосрочно артралгично увреждане намалява.

Облекчаване на симптомите на ревматоиден артрит

Няколко проучвания фаза III показват, че тофацитиниб може значително да облекчи симптомите на ревматоиден артрит. Освен това се подобряват физическите функции и прогресията на структурните увреждания на ставите се намалява или забавя. Всички проучвания са рандомизирани, двойно-слепи и плацебо контролирани. Продължителността на проучванията варира между 6 и 12 месеца. Първичните крайни точки бяха съгласувано подобрение на критериите, дефинирани предварително от Американския колеж по ревматология (ACR), като болка в ставите, подуване на ставите и функционално увреждане с 20 процента, средната промяна във физическата функционалност (измерена от въпросника за оценка на здравето) Индекс на инвалидност или накратко HAQ) DI), както и началото на ремисия (според индекса на активността на заболяването на 28 стави от <2.6). Както като монотерапевтично средство, така и като комбинирана терапия, тофацитиниб беше убедителен във всички отношения.

Странични ефекти на тофацитиниб

Въпреки цялата еуфория и положителните очаквания относно ефектите на тофацитиниб, профилът на страничните ефекти не трябва да се изпуска от поглед. Както при всички имуносупресивни средства, тофацитиниб също има широк спектър от неблагоприятни ефекти. В резултат на потиснатите имунни реакции се увеличава рискът от сериозни, понякога животозастрашаващи инфекции, лимфоми и карциноми. Други нежелани реакции са повишени концентрации на холестерол в кръвта, промени в кръвната картина и повишени стойности на чернодробните ензими, както и респираторни инфекции, възпалителни реакции на носоглътката, главоболие и стомашно-чревни оплаквания (особено диария).

Препоръки за представяне и приложение

Очаква се лекарството да се предлага под името Xeljanz като филмирани таблетки, съдържащи 5 и 10 mg тофацитиниб. Трябва да се използва при възрастни пациенти с умерено до тежко активен ревматоиден артрит. Въпреки това, той може да се използва само ако терапията с поне едно биологично противовъзпалително лекарство, модифициращо заболяването (DMARD), е била неуспешна, страничните ефекти не са толерирани или лечението с това не е възможно.

Според производителя препоръчителната доза е 5 mg два пъти дневно. Може да е необходима и доза от 10 mg два пъти дневно на индивидуална основа. Може да се приема заедно с храна или независимо от храненето, но трябва да се прави по едно и също време всяка сутрин и вечер.