Стартиране на Lokelma за хиперкалиемия

Лекарството Lokelma от AstraZeneca получи препоръка за одобрение от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата (EMA) на 24 февруари 2017 г. Следва одобрение от ЕС на 22 март 2018 г. за лечение на пациенти с хиперкалиемия. Въз основа на клинично проучване фаза IIIb, индикационната зона беше разширена през 2020 г., за да включва пациенти с терминално бъбречно заболяване на хемодиализа. Лекарството ще бъде пуснато на пазара на Германия на 1 април 2021 година.

Какво представлява Lokelma и за какво се използва?

Лекарственият продукт Lokelma съдържа активното вещество натриев циркониев циклосиликат и се използва за лечение на хиперкалиемия (серумно ниво на калий> 5,0 mmol / l) при възрастни. Хиперкалиемията е свързана с повишена смъртност при пациенти със сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване или диабет и ограничава употребата на лекарства, които засягат RAAS (ренин-ангиотензин-алдостеронова система). При пациенти на диализа често се появява персистираща предиалитична хиперкалиемия поради намалената бъбречна екскреция на калий.

Как се използва Lokelma?

Lokelma се предлага под формата на перорална суспензия на прах в сашета от 5 g и 10 g и може да се приема със или без храна. Съдържанието на едно саше трябва да се излее в чаша с около 45 ml вода и да се разбърка добре преди поглъщане. Резултатът е мътна суспензия, която трябва да се пие, стига да не се е утаил прах. Трябва да се гарантира, че цялото съдържание се консумира.

дозировка

Lokelma се дозира по различен начин във фазата на корекция и поддържане, както и при пациенти, нуждаещи се от диализа.

Във фазата на корекция на хиперкалиемия първоначално се приемат 10 g суспензия три пъти на ден. Обикновено нормокалиемията (3,5-5,0 mmol / l) се достига след 24 до 48 часа. Ако случаят не е такъв след 48 часа, приемът на Lokelma може да се повтори веднъж в съответствие с посочената схема на дозиране. Ако няма подобрение след 72 часа, трябва да се обмисли друга терапия.

Препоръчителната доза за профилактика на подновена хиперкалиемия (поддържаща фаза) е 5 g Lokelma веднъж дневно. Дозата трябва да се определя възможно най-ниска и не трябва да бъде по-малка от 5 g през ден или не повече от 10 g веднъж дневно.

При пациенти на диализа Lokelma трябва да се прилага само в дни без диализа. Препоръчителната начална доза е 5 g веднъж дневно. Въз основа на предиализното серумно ниво на калий, измерено след дългия интердиалитичен интервал (LIDI), дозата може да се титрира нагоре и надолу седмично, за да се постигне нормокалиемия. Ако е необходимо, дозата може да се коригира всяка седмица в дни без диализа на стъпки от 5 g до 15 g веднъж дневно. Препоръчва се серумният калий да се проследява седмично по време на корекция на дозата.

Как действа Lokelma?

Lokelma съдържа активната съставка натриев циркониев циклосиликат, неполимерно, неорганично вещество с еднородна микропореста структура, която не се абсорбира. Натриевият циркониев циклосиликат действа като катионен обменник. В целия стомашно-чревен тракт активната съставка абсорбира калиевите катиони в замяна на водородните и натриевите катиони. Това понижава серумния калий и увеличава отделянето на калий с фекалии за лечение на хиперкалиемия. Намаляването на нивата на калий може да настъпи след един час, а нормокалиемията обикновено се достига след 24 до 48 часа. Активната съставка няма ефект върху концентрациите на калций или магнезий или върху екскрецията на натрий в урината.

Противопоказания

Употребата на Lokelma е противопоказана в случай на свръхчувствителност към активната съставка.

Странични ефекти

Следните нежелани реакции могат да бъдат чести (≥1 / 100 до <1/10) при лечение с Lokelma.

  • Хипокалиемия (<3,5 mmol / l)
  • Събития, свързани с отоци

Взаимодействия

Натриевият циркониев циклосиликат не се абсорбира, нито метаболизира от организма и не се очаква какъвто и да е ефект на други лекарствени продукти върху фармакологичните ефекти на Lokelma.

Въпреки това, активното вещество натрий цирконий циклосиликат има ограничени ефекти върху други лекарства. Поради резорбцията на водородни йони, лечението с Lokelma може да доведе до временно повишаване на стомашното рН. Това може да повлияе на бионаличността на различни лекарства. Следователно трябва да има интервал от два часа между приема на Lokelma и лекарствени продукти с рН-зависима бионаличност. Тези лекарства включват, например:

  • Азолови противогъбични лекарства
  • ХИВ терапия
  • Инхибитори на тирозин киназа

Ситуация на проучване

Lokelma е одобрен въз основа на три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания и едно отворено проучване. Въз основа на по-скорошно проучване (DIALIZE), Европейската комисия одобри актуализация на дозировката и приложението на Lokelma, за да включи в терапията пациенти с хиперкалиемия на стабилна хемодиализа.

Проучвания за одобрение с фаза на корекция и поддръжка

Две от основните проучвания са многоцентрови, двойно-сляпи, рандомизирани проучвания фаза III (NCT01737697 и проучване HARMONIZE NCT02088073), в които са включени 753 и 258 пациенти с хиперкалиемия. Пациентите са получавали или натриев циркониев циклосиликат в различни дози (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g и 5 g, 10 g или 15 g, съответно) или плацебо. През първите 48 часа участниците в проучването са получавали съответната доза или плацебо три пъти на ден. Пациентите, които са постигнали нормокалиемия след това време, са били рандомизирани да получават или натриев циркониев циклосиликат, или плацебо веднъж дневно, съответно до 14 или 28 ден. Първичните крайни точки са средните серумни нива на калий след 48 часа и съответно 14 и 28 дни.

И в двете проучвания първоначалните серумни нива на калий във всички групи натриев цирконий циклосиликат са значително по-ниски, отколкото в плацебо групата. След 48 часа средното серумно ниво на калий в първото проучване намалява от средно 5,3 mmol / l в началото на проучването с 0,46 mmol / l (95% доверителен интервал [95% CI] -0,53 до -0,39) в групата от 2,5 g, с 0,54 mmol / l (95% CI -0,62 до -0,47) в групата 5 g, с 0,73 mmol / l (95% CI -0, 85 до -0,65) в групата 10 g и с 0,25 mmol / l (95% CI -0,32 до -0,19) в групата на плацебо (p <0,001 за всички сравнения). По време на отворената фаза нивата на серумния калий в проучването HARMONIZE спаднаха от средно 5,6 mEq / l на 4,5 mEq / l в рамките на 48 часа. Средното време за достигане на нормокалиемия е 2,2 часа. Приблизително 84% (95% CI 79% -88%) от пациентите са постигнали физиологични нива на калий в рамките на 24 часа и 98% (95% CI 96% -99%) в рамките на 48 часа.

Освен това и в двете проучвания във всички групи натриев цирконий циклосиликат серумните нива на калий в рандомизираната фаза са значително по-ниски, отколкото в плацебо групата. Първото проучване показва, че дозите от 5 g и 10 g натриев циркониев циклосиликат са значително по-добри от плацебо при поддържане на нормокалемия (p = 0,008 и p <0,001, съответно). Хиперкалиемията се повтаря при пациенти, които са получавали активното вещество в началната фаза и след това плацебо. В проучването HARMONIZED серумните нива на калий също са значително по-ниски (5 g: 4.8 mEq / L [95% CI 4.6-4.9]; 10 g: 4.5 mEq / L [95% CI 4, 4-4.6]; 15 g : 4,4 mEq / l [95% CI 4,3-4,5], плацебо: 5,1 mEq / l [95% CI 5,0-5, 2]; p <0,001 за всички сравнения).

Регистрационно проучване с повишаване на дозата

Третото проучване е двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза II с повишаване на дозата, което включва 90 пациенти с хронично бъбречно заболяване (приблизителна скорост на гломерулна филтрация [прогнозна скорост на гломерулна филтрация, eGFR] 30-60 ml / min / 1, 73m2 ) и е извършена хиперкалиемия.Пациентите са рандомизирани за увеличаване на дозата натриев циркониев циклосиликат (0,3 g, 3 g и 10 g) или плацебо три пъти дневно по време на хранене в продължение на два до четири дни. Първичната крайна точка е скоростта на промяна в изходния серумен калий (средно 5,1 mEql / L) през първите два дни от лечението. Това беше постигнато с дозата от 3 g (p = 0,048) и 10 g (p <0,0001) в сравнение с плацебо. Средното максимално намаление в групата от 10 g е 0,92 mEql / L (p <0,001). При 24-часовото събиране на урина тази група показва намаляване на екскрецията на калий в урината с 15,8 mEq / 24 часа в сравнение с изходното ниво. За разлика от тях, бъбречната екскреция на калий в плацебо групата се увеличава с 8,9 mEq / 24 часа (p <0,001).

Отворено проучване за регистрация на етикети

В еднораменното, проспективно, многоцентрово отворено проучване фаза III (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) 751 пациенти с хиперкалиемия са лекувани с натриев циркониев циклосиликат и безопасност, както и дългосрочни ефекти на лекарството, наблюдавани в продължение на 12 месеца.

Пациентите, постигнали нормокалиемия след фазата на корекция (10 g натриев циркониев циклосиликат три пъти дневно в продължение на 24 до 72 часа), бяха включени във фазата на поддържане на проучването. По време на това всички пациенти са получавали натриев циркониев циклосиликат в начална доза от 5 g веднъж дневно. В зависимост от режима на титруване, дозата може да се увеличава или намалява постепенно с 5 g веднъж дневно (до максимална доза от 15 g веднъж дневно) (до минимум 5 g веднъж на ден). По-първични крайни точки са пропорциите на пациентите, които са постигнали нормокалиемия по време на фазите на корекция и поддържане. В post-hoc анализ на проучването са сравнени пациенти с прогнозна скорост на гломерулна филтрация <30 или ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

От включените 751 пациенти 289 (39%), 453 (60%) и 9 (1%) имат изходна стойност на eGFR <30, ≥30 ml / min / 1,73 m2 или липсващи стойности. По време на фазата на корекция нормокалиемия е постигната след 72 часа при 100% (eGFR <30 ml / min / 1,73 m2) или 95% (eGFR ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) от пациентите. Съответните пропорции с нормокалиемия по време на поддържащата фаза са били 82% и 90% на ден 365. По време на поддържащата фаза 45% от пациентите с eGFR <30 или ≥30 ml / min / 1,73 m2 са се разделили (n = 128) и 33% (n = 148) се оттеглят от проучването, като най-честата причина е очакваното прогресиране на бъбречно заболяване (n = 37, 13%). Средните промени в серумните нива на калий от изходното ниво във фазата на корекция са -0,87 mmol / l (95% CI: -0,93 до -0,82; p <0,001) при пациенти с eGFR <30 ml / min / l, 73m2 и -0,86 (95% CI: -0,91 до -0,81; p <0,001) при пациенти с eGFR ≥30 ml / min / 1,73 m2.

DIALIZE проучване

Многоцентровото, проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза IIIb DIALIZE (NCT03303521) изследва ефектите на натриевия циркониев циклосиликат при пациенти на диализа.

В проучването са включени 196 пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност, които са получавали хемодиализа три пъти седмично в продължение на поне три месеца и които са имали преддиалитична хиперкалиемия. Пациентите са рандомизирани в група с верум (n = 97) и група с плацебо (n = 99). Верумната група получава 5 g натриев циркониев циклосиликат веднъж дневно в дните, в които не се провежда хемодиализа. Дозата се титрира на стъпки от 5 g в продължение на 4 седмици до максимум 15 g, за да се поддържа нормокалиемия. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които по време на 4-седмичния период на оценка на стабилната доза поддържат серумни нива на предиалитичен калий от 4,0-5,0 mmol / L за поне три от четири хемодиализни лечения след дългия интердиалитичен интервал и не получават спешна спешна терапия Необходимо е понижаване на серумния калий.

В групата с верум 41,2% от пациентите са постигнали първичната крайна точка в сравнение с 1% в групата на плацебо (коефициент на вероятност [OR] 68,8; 95% CI 10,9-2810,9; p <0,001). Спешна терапия за понижаване на серумния калий по време на периода на лечение се изисква при 2,1% от пациентите, приемащи натриев циркониев циклосиликат, в сравнение с 5,1%, приемащи плацебо.