Нов потенциален терапевтичен подход за ALS

заден план

Амиотрофичната странична склероза (ALS) е нелечимо дегенеративно заболяване на двигателната нервна система. В зависимост от тежестта, това води до спастична парализа или, чрез увеличаване на мускулната слабост, до пареза и плегия. Много пациенти умират само няколко години след поставяне на диагнозата. Текущата терапия е ограничена до облекчаване на симптомите.

Мутирал ензим SOD1

Има доказателства, че свързаното с мутация неправилно сгъване на супероксиддисмутаза 1 (SOD1) участва в развитието на ALS. Докато непромененият SOD1 предпазва клетката от кислородни радикали, неправилното сгъване вероятно води до нова токсична функция (токсично усилване на функцията). Предполага се, че остатъкът от триптофан в позиция 32 (W32) е частично отговорен за това.

Нов терапевтичен подход

Биолози от университета в Алберта изследваха въпроса дали остатъкът от триптофан на W32 може да бъде обещаващ подход за нова, по-ефективна терапия за ALS. Те също така изследваха ефекта на телбивудин върху токсичността на неправилно сгънатия SOD1. Те публикуват резултатите си в списание Neurobiology of Disease [1]

Поставяне на цели

Изследването имаше за цел да отговори на въпросите дали позиция W32 и по-специално остатъкът от триптофан допринася за токсичността на SOD1 и дали W32 предлага подходяща цел за фармакологичен терапевтичен подход. Изследователите също така изследват дали активната съставка телбивудин намалява токсичността на неправилно сгънатия SOD1.

методология

Изследването е проведено със зебра. В ембрионалния стадий животните се инжектират с човешки див тип SOD1 иРНК, който кодира експресията на ензима с остатък от триптофан на W32. За сравнение, друга група зебра получава инжекции на SOD1 иРНК със серин вместо остатъка от триптофан. Крайните точки на изследването са морфологията на аксона и поведението на плуването на рибите.

Търсене и тест на активни съставки

Използвайки компютърни симулации, изследователите потърсиха кандидати за наркотици, които се свързват с W32 в модела. Телбивудин (L-тимидин) е избран като обещаващ кандидат за тест за ефективност, тъй като се счита, че е с ниска токсичност, може да премине кръвно-мозъчната бариера и вече е одобрен за лечение на хепатит В.

Резултати

Зебрата с див тип SOD1 и остатък от триптофан при W32 развиха аксонопатия и показаха нарушения на плуването поради двигателни дефицити. Рибите със серинов остатък, от друга страна, показват по-леки симптоми и по-слабо изразена аксонопатия. При зебрафите телбивудин успя да намали токсичността на SOD1, да подобри здравето на моторните неврони и да подобри подвижността на животните.

Заключение

Резултатите от първата част на изследването предполагат, че позиция W32 оказва значително влияние върху токсичността на SOD1. Втората част от проучването показа, че телбивудин може да намали токсичните свойства на SOD1 и по този начин да подобри здравето на рибите. Тези резултати дават надежда, че за първи път може да се разработи терапия срещу ALS, която ефективно забавя прогресията на заболяването и значително подобрява качеството на живот на пациентите [2]. Необходими са допълнителни проучвания за утвърждаване на новия терапевтичен подход.