Клетъчен модел за спорадична болест на Паркинсон

заден план

При невродегенеративна болест на Паркинсон има недостиг на допамин, причинен от смъртта на допаминергичните неврони. Недостигът на допамин води до добре познатите симптоми като треперене и бавни движения.

Около 5 до 10% от пациентите с Паркинсон имат дефинирана моногенна мутация, като точкова мутация или дублиране в гена на α-синуклеин (SNCA). Известни са общо повече от десет гена. Всички известни мутации имат общо, че мутиралият протеин а-синуклеин се отлага в допаминергичните неврони. Лизозомната система за почистване на клетките разгражда тези агрегати, стига те да не са твърде изразени или лизозомното почистване също да работи.

Досега малко изследвания върху спорадичната форма на болестта на Паркинсон

По-голямата част от пациентите с Паркинсон обаче показват спорадично заболяване, при което не се откриват генни мутации. Изглежда, че тук се събират много фактори, като повишено производство на α-синуклеин поради фактори на околната среда или множество малки генетични варианти, които се считат за „свързани с Паркинсон“. Като цяло, според професор д-р мед. Гюнтер Хьоглингер от Германското общество по неврология (DGN), според сегашните познания, също има синуклеинова патология [1].

„Досега изследванията са се фокусирали основно върху ясно дефинирани, наследствени болести на Паркинсон, за да се разберат основните клетъчни и молекулярни механизми на първо място“, обяснява проф. Хьоглингер. "Клетъчните линии и животинските модели са получени от това, за да се разработят и тестват лекарства."

Поставяне на цели

Изследовател около Dr. В текущо проучване Александър Х. Лаперле от Управителния институт по регенеративна медицина на Сидърс-Синай, Лос Анджелис (САЩ) изследва клетъчни култури, създадени от клетки от пациенти с "болест на Паркинсон с младо начало" [2].

методология

В проучването клетъчните култури са създадени от клетки от пациенти, които са развили болестта на Паркинсон преди 50-годишна възраст („болест на Паркинсон с младо начало“) и които нямат известен генетичен дефект. В семействата на пациентите също няма случаи на Паркинсон.

Извършено е секвениране на целия геном. Изследователите също така култивират плурипотентни стволови клетки (iPSC) от фибробласти от тези пациенти, въвеждат ги в система от клетъчни култури и диференцират допаминергичните неврони от тях.

Резултати

Последователността на целия геном разкрива отделни варианти на риска, свързани с Паркинсон, при много участници в проучването.

В култивираните допаминергични неврони бяха открити повишени концентрации на α-синуклеин и фосфорилирана протеин киназа Cα. Освен това клетките показват намален лизозомен метаболизъм. В допълнение клетъчната култура позволи изследването на нови терапевтични подходи. Например, изследователите добавят лизозомен активатор (естер на форбол, PEP005) към клетъчната култура, след което патологичното натрупване на α-синуклеин е намалено.

Заключение

В своето проучване изследователите успяха за първи път да установят клетъчен модел на спорадична болест на Паркинсон, който може да се използва и за тестване на лекарства. Проучването показа, че естерите на форбол са обещаващи кандидати.

Резултатите от изследването също показват, че спорадичната форма на болестта на Паркинсон също е нарушена при пречистването на лизозомни клетки - вероятно от раждането. „Мислейки по-напред в бъдещето, рисковата констелация на Паркинсон или оценката на полигенния риск може да бъде предложена като част от установения метаболитен неонатален скрининг и терапия за засегнатите пациенти, започнати на ранен етап“, обяснява професор д-р Петер Берлит, генерален секретар на DGN. "В допълнение, новият подход може да даде възможност за разработване на целенасочени терапии за всички пациенти с Паркинсон."