Астроцитом: нови терапевтични подходи за туморни клетки във фаза на покой

заден план

Пилоцитният астроцитом (PA) е най-често срещаният мозъчен тумор в детска възраст, който се характеризира с конститутивното активиране на MAPK (митоген-активирани протеинкинази). OIS (индуцирано от онкоген стареене) се задейства по пътя на сигнала MAPK, което от своя страна може да доведе до непредсказуемо поведение на растежа на PA. Характеристика на стареещите клетки е SASP (зависим от стареене секреторен фенотип), при който се освобождават възпалителни цитокини, растежни фактори и протеази.
Доказано е, че SASP също играе регулаторна роля в OIS. Механизмите, включени в PA, обаче са неизвестни.

Поставяне на цели

Джулиан Бул, учен от Детския туморен център на Хоп в Хайделберг (KiTZ) и първи автор на публикацията, изследва присъствието на SASP в модел на клетъчна култура на PA, получен от пациент, DKFZ-BT66, и анализира неговите ефекти върху OIS, наблюдавани в PA [1, 2].

Методи

В модела на култивиране клетките могат да бъдат накарани да превключват между пролиферация и OIS, използвайки доксициклин. Изследователите изследват и двете състояния, като използват профилиране на генна експресия (GEP), Western blot, ELISA и тестове за жизнеспособност на клетките. Първичните PA тумори бяха анализирани с помощта на GEP и мултиплекс анализ.

Резултати

Buhl и колеги откриват характерни фактори за SASP както при първичен човешки, така и при миши PA и регулирани по време на OIS в клетки DKFZ-BT66. С подходящо кондиционирана среда те успяха да предизвикат спиране на растежа на пролифериращите PA клетки. Факторите SASP IL1B и IL6 бяха регулирани в първична PA. Метаболитните пътища на двата фактора бяха регулирани в DKFZ-BT66 по време на OIS.

Стимулирането с rIL1B (рекомбинантен интерлевкин-1 бета), но не и с rIL6 (рекомбинантен Inteleukin-6), намалява растежа на DKFZ-BT66 клетки и индуцира SASP. С противовъзпалително лечение с дексаметазон стареещите клетки могат да бъдат върнати във фазата на растеж и SASP да бъде потиснат.

Изследователите също така показаха, че застаряващите DKFZ-BT66 клетки реагират на инхибирането на анти-апоптотичните Pan-BCL протеини. Силната експресия на IL1B и SASP в PA тумори е свързана с благоприятна преживяемост без прогресия.

Заключение

Бул и колегите му успяха да докажат, че SASP регулира OIS в детската ПА. IL1B играе важна роля в това. Степента на SASP може да даде възможност за прогнози за прогресията при пациенти с БА.

„Нашето откритие става ясно защо много тумори остават във фаза на покой за дълго време, през което те почти не реагират на химиотерапия. Предполагаме обаче, че можем специално да атакуваме клетките с определени лекарства, така наречените сенолитици. Въз основа на тези резултати понастоящем изследваме възможността за клинично проучване със сенолитици при детски ПА ", обяснява Тил Милде, ръководител на групата в KiTZ, учен от DKTK от Германския център за изследване на рака (DKFZ) и старши лекар в университетската болница в Хайделберг .

Изследването е проведено в Центъра за изследване на детския мозъчен тумор с ниска степен на Еверест, разположен в KiTZ и Университетския колеж в Лондон. Проектът е финансиран от британската благотворителна организация за мозъчен тумор.